Dentro de las patologias de los trastornos metabolicos se incluye un grupo muy numeroso de enfermedades de base genética caracterizados por la carencia o alteración de una proteína de acción enzimática o reguladora importante dentro de los procesos metabólicos. A consecuencia de esto dependerán de la fase del proceso bioquímico en que debiera actuar la proteína en cuestión, resultando en la carencia de ciertos productos o la no degradación y acumulación de determinados sustratos. La repercusión final, con daño orgánico, puede verse en tejidos u órganos diferentes a aquél donde tiene lugar el proceso alterado, o bien en las células de éste al acumularse moléculas sin degradar. En principio, los defectos genéticos que determinan estos trastornos son detectables en el genoma de todas las células somáticas, mediante técnicas de biología molecular, y anteriormente, con métodos bioquímicos en cultivos de células sanguíneas, fibroblastos o células del líquido amniótico. Esto último, en casos con antecedentes familiares, permite el diagnóstico prenatal. La gran mayoría de estas afecciones son de herencia autosómica recesiva, con portadores sanos. A veces, las reprecisiones clínicas se ven mucho después del nacimiento, siendo aplicables algunos tests en la fase neonatal.
Acumulaciones de Mucopolisacáridos.
Existe un grupo de síndromes estrechamente relacionados entre sí, por deficiencia de enzimas lisosomales encargadas de degradar mucopolisacáridos o glicosaminoglicanos., como Dermatan sulfato, Heparan sulfato, Keratan sulfato y Condroitin sulfato. Normalmente, las enzimas rompen el azúcar terminal desde las cadenas de polisacáridos dispuestas a lo largo de un polipéptido o la proteína. De no realizarse esto, el resto de la cadena no se degrada y se acumula en los lisosomas.
Clínicamente se ha descrito 7 variedades relacionadas a una alteración enzimática específica que presenta herencia recesiva y, salvo en el Síndrome de Hunter y Hurler de tipo autosómico. Hay compromiso progresivo de múltiples órganos, presentan en su mayoría una fascies tosca, opacidad corneal, rigidez articular y retardo mental. A menudo hay excreción urinaria aumentada de estos sustratos, y destaca por la acumulación de éstos células fagocíticas, en bazo, hígado, médula ósea, ganglios linfáticos, y en los vasos sanguíneos y el corazón.
Clínicamente, hay hepatoesplenomegalia, deformidad del esqueleto, valvulopatías cardíacas, y depósitos en pared arterial, incluyendo las coronarias lo que predispone a isquemia e infarto. Destacan dos formas clínicas características: el síndrome de Hurler, y el de Hunter. El primero, llamado también mucopolisacaridosis I o Gargolismo, se debe a falta de alfa-1-Iduronidada, acumulando dermatan sulfato y keratan sulfato. Cursa con Hepatoesplenomegalia, enanismo, fascies de gárgola, hipertricosis y manos en garra. Fallecen entre los 6 y 10 años de edad por complicaciones cardiovasculares.
El Síndrome de Hunter o Mucopolisacaridosis II difiere del anterior en que es de curso más benigno y sin presentar opacidad corneal.
Acumulaciones de Lípidos
La acumulación lisosomal de Gangliosidos determina 3 desórdenes del que destaca la Enfermedad de Tay-Sachs., donde hay falta de hexosaminidasa A, con acumulación de sustratos en corazón, hígado y bazo, y grave compromiso de sistema nervioso central y autónomo y de retina. Afecta especialmente a judíos de Europa oriental, existiendo muchos portadores sanos. Las neuronas están balonadas, con vacuolas correspondientes a lisosomas distendidos, que a la microscopía electrónica pueden presentar depósitos de membranas en capas como telas de cebollas. Hay destrucción neuronal ulterior y fagocitosis de lípidos con gliosis en cerebro, cerebelo, tronco cerebral, médula espinal y ganglios de raíces dorsales. Las células ganglionares de Sistema nervioso autónomo y de retina también se comprometen, llevando en conjunto a incoordinación motora, flaccidez, demencia y ceguera en las formas más graves. El cuadro se manifiesta a los 6 meses de edad y el deceso ocurre a los 2 o 3 años.
La acumulación de esfingomielina y colesterol determina la Enfermedad de Niemann-Pick, un grupo de entidades de diferentes características genéticas, clínicas y bioquímicas.
Se divide en 2 grandes grupos según trastorno de base, predominando el tipo A o B, por carencia de esfingomielinasa, propio de edad infantil, con grave compromiso neurológico y muerte a los 3 años de vida. La esfingomielina es un componente esencial de las membranas celulares, aquí se acumula en lisosomas de células fagocíticas que se distienden dando aspecto espumoso al citoplasma. Los acúmulos se pueden demostrar con colorantes para lípidos, y al microscopio electrónico se ven grandes lisosomas con cuerpos membranosos, a veces con franjas alternadas que se denominan cuerpos de Cebra. Estas células fagocíticas se observan extensamente en bazo, con esplenomegalia, hígado con hepatomegalia, ganglios linfáticos, que están agrandados, médula ósea, tonsilas, tracto gastrointestinal y pulmones. En el cerebro hay balonamiento, vacuolización y ulterior muerte de neuronas, con atrofia cortical. Las manifestaciones clínicas se evidencian a los 6 meses de edad, con retardo de crecimiento, xantomas cutáneos, fiebre y vómitos, además de los signos ya reseñados. El deceso ocurre a los 1 o 2 años de vida.
La formas tipo C y D, son de curso benigno y el defecto radica en la esterificación y transporte intracelular del colesterol. Hay organomegalia pero no compromiso neurológico, pudiendo alcanzar la edad adulta. Con estudios del ADN se puede detectar portadores asintomáticos y precisar subtipo de la enfermedad.
En la Enfermedad de Gaucher, hay mutaciones que afectan la enzima glucocerebriosidasa implicada en la degradación de las ceramidas, que son glucocerebrósidos. Ellos se forman continuamente debido al catabolismo de los glicolípidos, derivados principalmente de las membranas celulares de leucocitos y eritrocitos senescentes. En este desorden se acumulan en células fagocíticas del organismo, y, en ciertas formas, en el Sistema Nervioso Central. Hay tres subtipos de la enfermedad, siendo muy común el tipo I, visto en el 99% de los casos, que es una forma crónica sin daño neurológico. Destaca el compromiso del bazo, con gran esplenomegalia, y de la médula ósea con alteraciones del esqueleto, pero la expectativa de vida está poco afectada. En el tipo II o forma neuronopática aguda, el progresivo compromiso del Sistema Nervioso Central domina el cuadro, ocurriendo la muerte tempranamente. El patrón tipo III es ocasional e intermedio entre las formas I y II, afectando a jóvenes con daño neurológico en la segunda o tercera década de la vida.. En todos los tipos hay presencia de fagocitos característicos, llamados células de Gaucher, especialmente en bazo, hígado, médula ósea, ganglios linfáticos, timo, tonsilas y placas de Peyer. El citoplasma es mas fibrillar que vacuolado, y hay 1 o más núcleos excéntricos. Suelen teñirse positivamente con técnica de PAS, al microscopio electrónico hay lisosomas elongados y distendidos con acumulación de lípidos en pilas de 2 capas.
En la forma tipo I es posible pancitopenia o trombocitopenia secundarias a Hiperesplenismo, y si bien es bajo, hay cierto nivel de actividad enzimática de Glucocerebrosidasa. Se ha intentado terapia con enzima recombinante exógena (muy costosa), trasplante de macrófagos medulares e ingeniería genética.
Finalmente, se menciona la leucodistrofia metacromática, con déficit de Acilsulfatasa A, lo que impide degradar derivados de la destrucción de membranas celulares, lo que, al igual que en casos anteriores, causa acúmulos lisosomales. Hay daño de las células de Schwann y de la Oligodendroglía, y alteración de la síntesis de mielina lo que repercute en la sustancia blanca cerebral y en los nervios periféricos, llevando a cuadro de retardo mental, paresias fláccidas y demencia progresiva.
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